創(chuàng)新CAR-T療法潛在新靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)：博雅生命研究成果登上國(guó)際期刊
近日，國(guó)際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊Journal of Translational Medicine在線發(fā)表了博雅生命旗下博雅醫(yī)藥與天津市第一中心醫(yī)院血液科等單位合作的研究成果，論文標(biāo)題為《Knockout IL4I1 affects macrophages to improve poor efficacy of CD19 CAR-T combined with PD-1 inhibitor in relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma》，這項(xiàng)研究成果為改善CD19 CAR-T聯(lián)合PD-1抑制劑治療復(fù)發(fā)/難治性彌漫性大b細(xì)胞淋巴瘤的不良療效提供了新的解決方案，并揭示了CAR-T聯(lián)合治療的潛在新靶點(diǎn)。
作為腫瘤免疫治療領(lǐng)域的一個(gè)革命性突破，CAR-T療法近年來在全球范圍內(nèi)得到了迅猛的發(fā)展。自從美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）在2017年批準(zhǔn)了首個(gè)CAR-T產(chǎn)品Kymriah以來，全球范圍內(nèi)對(duì)CAR-T療法的研究和應(yīng)用進(jìn)入了快速發(fā)展的軌道。截至目前，全球已有13款CAR-T免疫細(xì)胞療法獲得批準(zhǔn)上市，顯著提高了腫瘤患者的生存率和生活質(zhì)量。
CAR-T細(xì)胞生產(chǎn)過程包括T細(xì)胞的富集和分離、CAR-T細(xì)胞的制備和終產(chǎn)品的低溫貯藏。其中制備過程包括T細(xì)胞在體外的激活與擴(kuò)增、CAR基因的轉(zhuǎn)導(dǎo)、CAR-T細(xì)胞的擴(kuò)增等步驟。為了消除腫瘤細(xì)胞，需要激活自身免疫系統(tǒng)，免疫細(xì)胞的激活與擴(kuò)增成為消除腫瘤的關(guān)鍵因素。而免疫細(xì)胞如T細(xì)胞會(huì)被腫瘤微環(huán)境中免疫檢查點(diǎn)分子所抑制，如程序性死亡受體PD-1結(jié)合PDL-1配體誘導(dǎo)導(dǎo)致細(xì)胞死亡產(chǎn)生，限制了體內(nèi)免疫細(xì)胞或 CAR-T 細(xì)胞在體內(nèi)的持續(xù)存在。所以通過 PD-1抗體來封閉 PD-1 免疫檢查點(diǎn)，進(jìn)而修復(fù) CAR-T 細(xì)胞的功能。近年來，PD-1抑制劑和CAR-T聯(lián)合治療復(fù)發(fā)/難治性（R/R）彌漫性大b細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）患者顯示出令人鼓舞的結(jié)果。然而，仍有治療無效的情況。
這項(xiàng)研究探討了IL4I1在CD19 CAR-T聯(lián)合PD-1抑制劑治療R/R DLBCL療效不佳中的作用，并探討其潛在機(jī)制。研究結(jié)果揭示：在體外共培養(yǎng)模型中，IL4I1的存在抑制了CAR-T細(xì)胞的細(xì)胞毒性。IL4I1的缺失破壞了IDO-AHR-Kyn信號(hào)通路，從而增強(qiáng)了PD-1抑制劑聯(lián)合CD19 CAR-T治療DLBCL的有效性，當(dāng)IL4I1存在于體外共培養(yǎng)模型中時(shí)，CAR-T介導(dǎo)的細(xì)胞毒性受到顯著抑制。這些發(fā)現(xiàn)表明，IL4I1可能是導(dǎo)致R/R DLBCL患者預(yù)后不良的一個(gè)因素。IL4I1表達(dá)通過IDO-AHR-Kyn途徑增強(qiáng)免疫抑制，抑制PD-1抑制劑聯(lián)合CD19 CAR-T的有效性。因此，抑制IL4I1可能是DLBCL聯(lián)合治療的潛在靶點(diǎn)。
圖注：IL4I1對(duì)CD19 CAR-T和PD-1抑制劑聯(lián)合治療的影響
免疫細(xì)胞療法是博雅生命長(zhǎng)期而廣泛布局的重要板塊。近年來，博雅生命已經(jīng)建立了第四代CAR-T、CAR-NK技術(shù)研發(fā)管線等，并發(fā)明了一系列改進(jìn)腫瘤免疫細(xì)胞治療方法的專利，提供了制備CAR-T 細(xì)胞的優(yōu)良方法，這些專利在提高CAR-T的腫瘤細(xì)胞殺傷能力、增強(qiáng)殺傷效果及降低 CRS 及神經(jīng)毒性副作用上取得突破。
博雅生命成立于2009年，發(fā)展至今已經(jīng)在干細(xì)胞、免疫細(xì)胞技術(shù)及應(yīng)用領(lǐng)域形成完整的產(chǎn)業(yè)鏈。在產(chǎn)業(yè)上游，博雅生命提供自動(dòng)化設(shè)備及醫(yī)療器械技術(shù)及服務(wù)，在產(chǎn)業(yè)中游，博雅生命擁有國(guó)內(nèi)市占率32%的第一梯隊(duì)細(xì)胞庫，在下游博雅生命鋪設(shè)了近20項(xiàng)細(xì)胞醫(yī)療技術(shù)及細(xì)胞藥物研發(fā)管線。2025年，博雅將加大研發(fā)投入，進(jìn)一步夯實(shí)自身在細(xì)胞治療領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)壁壘，為拓展業(yè)務(wù)新航道奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)，更是為細(xì)胞治療時(shí)代的發(fā)展提供更多的創(chuàng)新方案。
